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妊娠中のステロイドは安全か?(2)

胎盤での不活性化

2016年1月、「お薬Q&A ~Fizz Drug Information~」というサイトに次の記事が掲載されました。

「妊娠中の「ステロイド」の服用は危険か?~胎盤での不活性化と安全性評価」

この記事を読んでいろいろと考えることが多かったので、今回はこの記事を題材に、妊娠中のステロイドの使用について記したいと思います。

 

この記事を掲載したお薬Q&Aというサイトは、”薬剤師が専門家として正しい情報を伝える”と謳っています。そして、正しい情報として、「妊娠中のステロイドの服用は危険か?」という質問に対する薬剤師の回答は次のようなものでした。

回答:危険ではない

妊娠中の副腎皮質ホルモン「ステロイド」による胎児への影響は、ほとんどありません。

特に、『プレドニン(一般名:プレドニゾロン)』などの「プレドニゾロン」製剤は、1日20mgまでであれば胎児への影響はありません。

(中略)

確かに、「ステロイド」の内服薬は、胎児に影響する可能性がゼロではありません。しかし、母体が健康を損なっていても、胎児に大きな悪影響を及ぼします。

 

ここで第一に問題にしたいのは、日本語です。

「危険ではない」と最初に断定形で否定しておきながら、その後の説明では「影響はほとんどありません」「可能性がゼロではありません」などと、いくらか影響があり得ると述べており、矛盾しています。

思うに、日本語の「断定」と「推量」が明確に区別されていないために、このような矛盾が生じます。

 

同様の質問および回答を、他の医療情報提供サイトでみてみましょう。模範的回答として「イクシル」というサイトから引用します。

「アトピー治療のステロイド外用薬は妊娠に影響を与えますか?」

皮膚から吸収される量はごくわずか、心配はないでしょう

皮膚から吸収されるステロイドの量は非常に少ないので、赤ちゃんや母乳への影響はほとんどないと言われています。*1

質問に対して、「心配はないでしょう」「言われています」など、すべて推量形で回答しています。これは、執筆者が、ステロイド外用薬の妊娠に対する影響が完全に解明されていないので、断定形で答えることが不適切だと自覚しているからでしょう。

私自身は、過去の記事で、ステロイド外用薬による催奇形性や胎児毒性の小さなリスクを指摘したように、イクシルとは意見を異にします。しかし、このイクシルの回答を読んでもあまり違和感を覚えません。答えが断定されていないからです。一つの意見だからです。もし、「心配はない」「影響はない」などと断定形で書いてあれば、おかしいと感じたことでしょう。

細かい指摘と思われるかもしれません。しかし、例えば、テレビやラジオの天気予報では、「明日は晴れです」とは言いません。未定の事実なので、推量形で「明日は晴れでしょう」と言います。あり得ないことですが、もし原稿に「明日は晴れです」などの断定形の表現があれば大問題で、校閲なり必ずチェックが入るはずです。細かいようで大きな違いであり、影響も大きいです。まして、今回のようなリスクに関する話題では、断定と推量に係る日本語の表現について自覚的になるべきです。

 

次に、お薬Q&Aは、「妊娠中のステロイドの服用が危険ではない」という回答の根拠のひとつを次のように示しています。

回答の根拠①:20mgまでは影響しない「プレドニゾロン」

胎盤には、「11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素(2型)」が多く存在しています1)。

1) Front Horm Res.36:146-164,(2008)

『プレドニン』などの「プレドニゾロン」製剤は、この「11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素」によって不活性型に変換されてしまいます。

そのため、1日20mgまでであれば胎児への影響は無いとされています2)

2) 南江堂 今日の治療薬2016

ここでも、「胎児への影響はありません」と先に断定形で100%否定しておきながら、「胎児への影響は無いとされています」と推量するなど、混乱を招いています。

また、「1日20mgまでのプレドニゾロンであれば胎児に影響しない」という主張のみが示され、プレドニゾロン以外の種類・量における、ステロイド服用が危険ではないことの根拠が示されていません。

 

話を戻すと、活性型コルチゾールは、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素2型(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2;11β-HSD2)により不活性型コルチゾンに代謝されます。胎盤に存在するのも事実です。

ここで、お薬Q&Aは「1日20mgまでのプレドニゾロンであれば胎児に影響しない」旨を、「今日の治療薬2016」をソースにしています。確認してみます。

胎盤にはⅡ型の11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが多いため、プレドニゾロンは不活性型に転換する。そのため、デキサメタゾンなどより胎児への影響は少ない。妊娠中でもプレドニゾロン20mg/日以下の投与なら胎児に影響はない。*2

「今日の治療薬2016」にも1次ソースが示されていなかったので、詳細は確認できませんが、この2次ソース集の記述を主な根拠にしているようです。

 

一方、ステロイドの胎盤通過に関しては複数の研究があります。それらをまとめた「妊娠中のステロイド外用薬に関するエビデンスに基づくガイドライン」*3から引用します。

It is assumed that hydrocortisone is safe for use in pregnancy because of its low potency and high metabolism in the placenta, but a study of the maternal–fetal cortisol transfer in the fetal–placental unit before abortion showed that 15% of ³H-cortisol crossed the placenta unmetabolized and another study found a linear relation between maternal and fetal serum cortisol concentrations.

ヒドロコルチゾンは、その弱い作用と胎盤内での高い代謝率により、妊娠時の使用も安全だと考えられている。しかし、中絶前の胎児ー胎盤ユニットにおける母体ー胎児間のコルチゾール移動に関する研究は、15%の³H-コルチゾールが代謝されずに胎盤を通過することを示した。他の研究は、母体と胎児間の血清コルチゾール濃度に直線関係があることを明らかにした。

さらに、

Only one-eighth to one-tenth of prednisolone crosses the placenta to reach the fetus. By contrast, dexamethasone, methylprednisolone and betamethasone are less metabolized by 11βHSD as about 67%, 45% and 30%, respectively, cross the placental barrier. Fluticasone propionate and budesonide are not metabolized by placental 11βHSD, and therefore high amounts of them may cross the placenta. There are no studies available on the other corticosteroids.

プレドニゾロンでは、1/8から1/10が胎盤を通過して胎児に届くのみである。それとは対照的に、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメサゾンは11βHSDにより代謝されにくく、約67%、45%、30%が、それぞれ胎盤関門を通過する。プロピオン酸フルチカゾンとブデソニドは胎盤の11βHSDにより代謝されないため、それらが大量に胎盤を通過する可能性がある。その他のコルチコステロイドについての研究はまだ明らかになっていない。

 

そして、同ガイドラインには、ステロイド薬の胎盤での代謝率と通過率が、下図のようにまとめられています(翻訳一部改変して引用)。

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このガイドラインによれば、プレドニゾロン(プレドニン)内服の場合は多くが不活性化されるので胎盤を通過するのが約10%であるけれども、ベタメタゾン(リンデロン)内服の場合は、不活性化されにくく約30%が胎盤を通過します。デキサメタゾンでは約70%が通過します。

したがって、「ステロイドは胎盤で不活性化されるので胎児への危険はない」という主張は、ある一面しか見ておらず、正鵠を得ていないということができます。

これらの知見は、産婦人科医にとっては常識なのかもしれません。産科の臨床では、母体が治療目的の場合はプレドニゾロンが用いられ、胎児が治療目的の場合は胎盤で代謝されにくいデキサメタゾンやベタメタゾンが用いられているようです*4

いずれにせよ、プレドニゾロンのみに注目してステロイドの内服は安全とする情報は、リンデロンを内服する妊婦の方に対しては不適切な情報だと思います。

胎盤を通過したら危険だとは必ずしもいえませんが、いずれにせよ、わかっていないことがまだまだ多いのですから、謙虚な気持ちで慎重に解釈することが必要ではないでしょうか。

 

海外の安全性評価

次に、お薬Q&Aでは、 オーストラリアの基準でステロイド薬の多くがカテゴリーAに分類されていることも、ステロイド内服が危険ではない根拠としています。

 

オーストラリア保健省のTGA(Therapeutic Goods Administration)は「Prescribing medicines in pregnancy database」をウェブ上で公開しています。現時点では2015年12月版が最新です。

プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾンは、確かにカテゴリーAに分類されています。

オーストラリアのカテゴリーAの定義は次の通りです。

Drugs which have been taken by a large number of pregnant women and women of childbearing age without any proven increase in the frequency of malformations or other direct or indirect harmful effects on the fetus having been observed.

多くの妊婦および妊娠可能年齢の女性に使用されてきており、奇形や胎児への直接的または間接的な悪影響の頻度において立証された増加が観察されていない薬。

これはこれで尊重すべき評価でしょう。

 

他方、アメリカも、FDA(食品医薬品局)が処方薬等に妊婦のためのカテゴリーを設けていました(2015年6月から段階的に削除)。

この分類によれば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾンはカテゴリーCでした。

カテゴリーCに分類されるのは次のような薬です。

Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks.

動物実験では胎児への有害事象が示されており、ヒトでは適切な対照群を置いた研究が存在しないもの。しかし、潜在的な利益が、潜在的なリスクがあるにもかかわらず、妊婦へのその薬物の使用を正当化しうる。

アメリカは、主要なステロイド薬を動物実験で有害事象が示されたカテゴリーに分類しています。

 

では、ヨーロッパではどうでしょうか。欧州皮膚科フォーラムの「妊娠中のステロイドに関するガイドライン」から、勧告3の一部を抜粋します。

However, systemic corticosteroids have a greater bioavailability than that of topical corticosteroids, and thus have a higher potential for foetotoxicity than topical corticosteroids (systemic corticosteroids are associated with a reduction in fetal birth weight and an increase in preterm delivery), and should not be used in preference (Grade of recommendation: B).

ステロイド内服薬はステロイド外用薬よりも高いバイオアベイラビリティをもち、より高い胎児毒性の可能性をもつので(ステロイド内服薬は胎児出生体重の減少および早産の増加と関連する)、優先して使用されるべきではない(勧告グレード:B)。*5

ステロイド外用薬でも胎児毒性の可能性があるところ、ステロイド内服では外用よりも高いリスクがあることを勧告しています。

 

ステロイド薬の胎児への影響については様々な報告がなされており、知られていないことが多いのが現状です。オーストラリアの基準のみをもって判断することが適切かどうかは議論があるところでしょう。

 

交絡バイアスとリスクの比較衡量

さらに、お薬Q&Aは、ステロイド内服が危険ではない根拠として、催奇形性を報告した研究における交絡バイアスの存在を挙げています。つまり、過去の関連報告は誤った結論を導いている可能性があるというのです。

回答の根拠②:薬のリスクと、母体の不健康な状態が与えるリスク

確かに、妊娠中の「ステロイド」に対するリスクを報告した文献もあります。

妊娠中、特に器官形成期(4~7週程度)では薬による催奇形性が問題になります。この時期に「ステロイド」を内服することで、胎児に口蓋裂が生じるリスクが3.35倍になることが報告されています3)。

そのため、他の薬と同様、「ステロイド」を使うメリットが大きい場合にのみ使用します。必要ない薬を使うことはありません。

また、低体重児での出生の増加4)や、脳性麻痺の増加5)について危惧する意見もあります。

しかし、これら胎児への影響は、必ずしも服用した「ステロイド」のみの悪影響とは言えず、「ステロイド」が必要なほどの母体の不健康な状態が与える悪影響も考慮する必要があります(交絡バイアス)。

交絡バイアスについて簡単に説明します。

例として、ある病気Aにかかった人を調べたところ、飲酒をしている人が多かったので、病気Aの原因は飲酒であると結論づけたとします。

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しかしここで、飲酒している人の多くが喫煙していることに注目し、飲酒をしている人を喫煙・非喫煙者で分けたところ、病気Aにかかった人のうち、非喫煙者が少なく喫煙者が多かったとします。そうすると、飲酒と関連する喫煙が病気Aの原因に影響を与えたと考えることができます。

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この場合における喫煙のように、見かけ上の因果関係の背後にあって結果に影響する因子を交絡因子といい、病気Aの原因を飲酒と結論づけるような、真の結果からの偏りを交絡バイアスといいます。

 

話を戻すと、お薬Q&Aは、ステロイド薬の催奇形性報告において、この交絡バイアスの存在を主張しています。

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しかし、そうであれば、「母体の不健康な状態」が「胎児に口蓋裂が生じること」の原因となり得ることを示す必要があります。「ステロイド内服が必要なほどの母体の不健康な状態」という状態もよくわからないので、これを定義づけることも必要です。

交絡バイアスは疫学研究においては常に問題となるので、その存在可能性を指摘することはたやすいのです。

また、「ステロイド内服のリスク」と「母体の不健康な状態が与えるリスク」を天秤にかけて、後者のリスクを避けるためにステロイドを服用した方が良いだろうケースがあることは理解できます。しかしそれは「ステロイドの内服に危険はない」ことの根拠にはなりません。

 

ステロイド薬の催奇形性報告にはバイアスがあるかもしれないから心配する必要はない、という意見を目にすると、最初からステロイドを安全な薬として位置付けたいというバイアスがあるのではないかと勘ぐってしまいます。 

このバイアスの件を含め、妊娠中のステロイド使用をめぐるこれまでの動きついて、私は次のように理解しています。

すなわち、ステロイド薬の使用により、どうも先天異常が生じるらしいことが以前から複数報告されてきた。そこで、先に引用した欧州皮膚科フォーラムのガイドラインなどは、対照群を置いた前向きコホート研究の結果やシステマティックレビューの結果を検討して、ステロイド薬の安全性についてコンセンサスを得ようとした。

コンセンサスを得るため、また、バイアスが取り除かれるように、対象文献に90か国400万のレポートを擁するWHO(世界保健機関)の International Database of Adverse Drug Reactions や、最近のコクランレビュー、イギリスの General Practice Research Database (GPRD)から大規模集団ベースコホート研究などを加えた調査を行った。

その結論として、ステロイド外用薬の使用と子供の口唇口蓋裂との間の相関は示唆されなかったけれども、強力または非常に強力なステロイド外用薬が胎盤機能不全および低出生体重と相関するかもしれないことを示した。

また、ステロイド内服薬は胎児出生体重の減少および早産の増加と相関するので優先して使用されるべきではないと勧告した。

 

参考までに、欧州皮膚科フォーラムのガイドラインから、サマリーと結論部分を一部引用します。

コクランレビューおよびWHOデータの検討では、口唇口蓋裂、胎児発育不全、早産が主要な副作用であったとしています。

コクランレビューおよび WHO International Database of ADRs のデータマイニング研究によるエビデンスは、ステロイド外用薬による胎児に起こり得る主要な副作用は、受胎前および妊娠最初の3か月間に使用された場合の口唇口蓋裂、特に強力または非常に強力なステロイド外用薬が妊娠中に使用された場合の胎児発育不全および早産であることを示唆した。

大規模集団ベースコホート研究(GPRDの妊婦84,133人の調査)は、強力または非常に強力なステロイド外用薬を使用した母親と胎児発育不全との有意な相関を発見した。しかし、マイルドまたはモデレートのステロイド外用薬では相関はなかった。いかなる強度のステロイド外用薬でも、口唇口蓋裂、早産、死産との有意な相関はみられなかった。一方、抗生物質を含むステロイド外用薬は、胎児発育不全および死産のリスク増加と相関していたが、外用抗生物質が原因かどうかを確定するにはさらなる研究が必要である。 

 

最後に

まとめると、お薬Q&Aは、

  • プレドニゾロンの胎盤での不活性化
  • オーストラリアTGAの評価
  • 交絡バイアスの存在可能性

などの根拠をもって「妊娠中のステロイドの服用は危険ではない」と断定しました。しかし、私の意見では、それらの根拠のみをもって、妊婦および胎児にとって「妊娠中のステロイドの服用は危険ではない」とは言い切れないと思います。

誤解しないでいただきたいのですが、私は、妊娠中のステロイドは危険だから服用しない方がいい、と主張しているのではありません。従来からステロイド薬を必要とする病気に罹患している方や、切迫早産などステロイド薬による治療が必要な場合には、適切に使用されるべきだと考えます。

一方で、ステロイドの安全性について、現時点でわからないことが多いにもかかわらず、安全であると断定したり、また、リスクを軽視するような行為に対して、異を唱えているのです。

胎児または乳幼児へステロイド薬を使用する場合は、本人の意思が確認できないために、妊婦・授乳婦または保護者に十分リスクを伝えたうえで、使用者側が判断することが重要であると考えています。

 

個人的には、特にインターネット上の医療情報において、日本語表現に大きな違和感を覚えることが多いです。そのため、リスクを評価することが難しいケースがあります。

「危険ではない」となぜ言い切ることができるのか。「危険は少ない」ということではないのか。「ほとんどない」とはどの程度の可能性なのか。専門家であれば「%」などで具体的な数字を示すべきだし、示せないのであれば「わからない」「知られていない」などというべきではないのか。

 

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私は、もし薬の使用が赤ちゃんに対して少しでもリスクがあるのなら、できる限り使用したくありません。ですから、あらゆるリスク情報を知りたいと望んでいます。それがステロイド薬であればなおさらのことです。

しかし、日本では、医師や薬剤師、行政も、患者が薬のリスクを過剰に恐れていると問題視しているようです。添付文書の記述についても、リスクを正しく評価していないという指摘があります。そこには、薬を使用すべきという考えが前提にある気がします。

その状況下で医師や薬剤師に相談した場合に、どこまで真摯にリスク情報を提供してもらえるのか、代替薬の検索をしてもらえるのか、副作用を経験した患者としては大きな不安を感じるのです。

 

(関連記事)

今回はステロイド内服薬が主なテーマですが、妊娠中のステロイド外用薬については過去の記事に記しています。

 

アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2016年版において「妊娠・授乳婦への配慮」が記載されました。当サイトで指摘したようなリスク情報が含まれています。ガイドラインに従えば、「妊娠中のステロイドの服用は危険ではない」とは安易にいえないでしょう。

 

(当サイトはいかなる治療法をも推奨するものではありません。また、当サイトに掲載されている情報を利用することにより発生したいかなる損害についても責任を負うものではありません。)

(引用部分の翻訳および赤字による強調表示は当サイトによります。正確な翻訳を期していますが、正確性を保証するものではありません。)

*1:妊活中・妊娠中のステロイド外用薬は何か影響ありますか? | イクシル

*2:浦部晶夫,島田和幸,川合眞一(編) (2016).『今日の治療薬2016』南江堂.

*3:Chi CC, Kirtschig G, Aberer W, et al.Evidence-based (S3) guideline on topical corticosteroids in pregnancy. The British Journal of Dermatology. 2011;165(5):943-952.

*4:村島温子, もう怖くない、妊娠中のステロイド療法. 日本ステロイドホルモン学会学術集会抄録集,2014.

*5:Guideline on Steroids in Pregnancy. European Dermatology Forum. 2010.