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アトピー覚書ブログ

成人型アトピー 脱ステ・脱保湿患者のブログ

セラミドサプリの効果はいかに

治療薬

セラミドとは

角層細胞間脂質を構成する成分の一つで,スフィンゴシン骨格に長鎖脂肪酸が酸アミド結合した中性脂質分子の総称.*1

セラミドと聞くと、化粧品に配合されているものとしてのイメージが強いかもしれませんが、元々表皮の角質細胞間にある脂質で、皮膚の保湿因子のひとつです。

 

表皮におけるセラミド

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上図のように、皮膚は表皮と真皮に分けられます。

真皮には、細胞外マトリックスの成分として、ヒアルロン酸コラーゲンなどが存在し、エラスチン(弾性線維)がコラーゲン線維を支えています。これらの細胞外マトリックスを産生するのが繊維芽細胞です。

次に、セラミドの登場する表皮部分を拡大します。

 

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上図のように、表皮は4つの層に分けられます。角質層、顆粒層、有棘層、基底層です。表皮の保湿因子として注目されるのは、角質層の天然保湿因子と細胞間脂質です。また、表皮の外側にある皮脂膜も、水分の蒸発を防ぐ役割を果たしています。

天然保湿因子

天然保湿因子(Natural Moisturizing Factors, NMF)は、生体由来の保湿成分の総称で、アミノ酸などから構成されます。

顆粒細胞内のケラトヒアリン顆粒に存在するプロフィラグリンが、顆粒細胞が角質細胞へ角化するときに分解され、フィラグリンというたんぱく質になります。フィラグリンは角質細胞でケラチン線維を凝集させたのち、アミノ酸などに分解され、天然保湿因子として機能します。

細胞間脂質

セラミドは角質細胞間脂質の主要成分です。角質細胞間脂質は、セラミドが約50%を占め、コレステロール、遊離脂肪酸などから構成されています。

細胞間では、セラミドの親水基が水分子と結合し、脂質と水が交互に層を形成する脂質二重層(ラメラ構造)を形成しています。セラミドが水を保持することで、過剰な水分の蒸散・透過に対するバリアとして機能していると考えられます。

 

セラミドの生合成

セラミド(スフィンゴ脂質)の代謝経路の解明が進められています。De novo 経路(デノボ, 新生経路)、スフィンゴミエリナーゼ(SMase)経路、サルベージ経路(再生経路)が主要な3つの経路です。

de novo 経路ではパルミトイルCoAとセリンの縮合反応から始まり、セラミドが生成されます。さらに、セラミドからはグルコシルセラミドやスフィンゴミエリンなどが生成されます。

スフィンゴミエリナーゼ経路では、スフィンゴミエリナーゼという酵素がスフィンゴミエリンを水解することで、セラミドなどが生成されます。

サルベージ経路では、スフィンゴシンがセラミド生成のために再利用されます。例えば、食餌性スフィンゴミエリンは、消化管内でセラミドに変換され、スフィンゴシンに分解されます。スフィンゴシンは腸粘膜細胞により吸収され、新たなスフィンゴ脂質合成に向けて再利用されます。*2

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現在、セラミドの種類は数百種以上に分類できるようです*3*4 。このうち皮膚バリア機能と関連があるとされる種類のセラミドの減少が、アトピー性皮膚炎の病態に関与しているとの指摘があります。

また、アトピー性皮膚炎の表皮では、スフィンゴミエリン・グルコシルセラミドデアシラーゼという酵素が発現しており、セラミドの合成経路と競合することでセラミドの欠乏が起きているとの指摘もあります*5

 

ところで、市販されているサプリメントに含まれるセラミドのほとんどは、米などの植物から抽出されたグルコシルセラミドで、植物性セラミドなどと呼ばれています。 

グルコシルセラミドは、脂肪酸とスフィンゴシンとの結合であるセラミドに、グルコース(糖)が結合したものです。

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複雑ですが、セラミドの効果が謳われるときは、これら「セラミド」「グルコシルセラミド」「スフィンゴシン」などの言葉が出てきます。

 

市販されているセラミドのサプリメント

市販されているセラミドサプリの一部を、一覧にします。それぞれ、植物由来のグルコシルセラミドが含有されていることがわかると思います。

  • セラミド30日分(DHC)
    セラミド含有米エキス末3.5mg(1日1粒目安、1粒あたり)
    1,450円(30日分)

  •  ピュアセラミド1800(ユニチカ)
    セラミド含有こんにゃく芋粉抽出物1.8mg(1日3粒目安、3粒あたり)
    3,790円(30日分)

  • フラバンジェノール+セラミド(サントリー)
    セラミド含有米抽出物末1.2mg(1日4粒目安、4粒あたり)
    5,200円(30日分)

  • アヤナス ノムビューティプラス(ディセンシア)
    ライスパワーセラミド含有米胚芽抽出物30mg(1日2粒目安、2粒あたり)
    2,800円(30日分)

  • メディスキン(東洋新薬)
    米由来グルコシルセラミド1.8mg(1日2粒目安、2粒あたり)
    オープン価格(20日分)

この他にも多くのメーカーから販売されています。

各商品の1日分含有量を赤字で示しました。ちなみに、1.8mgは1800μgですが、比較しやすいよう単位をmgで統一しています。価格表記は税抜です(変動の可能性があるので保証はしません)。なぜか、アヤナスだけ桁違いに含有量が多いです。

 

機能性表示食品としてのセラミド

セラミドの経口摂取の有効性を考えるうえで、参考となる事例があります。今年2015年4月から、消費者庁が始めた「機能性表示食品」の制度です。

機能性表示食品は、事業者の責任において、科学的根拠に基づいた機能性を表示した食品です。トクホのように国が審査するのではなく、事業者が、安全性及び機能性の根拠に関する情報を消費者庁へ届け出るものです。

この機能性表示食品のセラミドサプリメントのひとつとして「メディスキン」が届出・販売されています。「肌の保湿力を高める」という機能性をパッケージに表示しています。

この機能性について、事業者の東洋新薬はどのような根拠を届け出ているのでしょうか。消費者庁サイトに掲載されている公開資料(届出番号A10)の一部をみてみます。

 

健常者における植物由来グルコシルセラミドの経口摂取が、経皮水分蒸散量(TEWL)と角層水分量に及ぼす影響について、システマティックレビューを行っています。

なお、経皮水分蒸散量(TEWL)とは、「体内から無自覚のうちに角層を通じて揮散する水分量のこと*6」で、皮膚バリア機能の尺度として利用されています。計測値が低いほど皮膚バリア機能が高いとされます。

メタアナリシスを実施した結果、グルコシルセラミドにより経皮水分蒸散量の有意な低下が認められた。一方、角層水分量は統計学的に有意な効果は認められなかった。

米由来を含む植物由来グルコシルセラミドは1.8 mg/日の経口摂取により、経皮水分蒸散量を改善することが示唆された。

また、作用機序については、次のように記載しています。

経口摂取されたグルコシルセラミドは、腸内で加水分解されスフィンゴイド塩基となった後、体内に吸収されることが示唆されている。米由来グルコシルセラミドを構成するスフィンゴイド塩基の組成は既に明らかにされており、それらを用いたin vitro 試験において、表皮細胞におけるセラミドの再構築、コーニファイドエンベロープの形成促進及びタイトジャンクションの機能亢進が報告されている。

経口摂取されたセラミドは、腸内で分解・吸収されたあと、表皮細胞で構築される可能性があるとしています。

詳細は消費者庁のサイトで公開されているので確認していただきたいのですが、大まかに言うと、米由来グルコシルセラミドの経口摂取により、角層水分量には有意な効果は認められないが、TEWLを有意に低下させることが認められる、とのことです。

 

一方、このメディスキンを含む機能性表示食品13製品について、今年6月、消費者団体 Food Communication Compass(フーコム)が消費者庁にガイドラインの改訂、事業者への指導を求めました。

申し入れの内容は、下記リンク先のフーコムのサイトで閲覧できます。

FOOCOMが6月19日、消費者庁に機能性表示食品について申し入れ | FOOCOM.NET

フーコムは、疑義を呈した13製品について、安全性、機能性、表示等についてガイドラインのレベルを満たしていないことを指摘しています。

質の低い臨床試験論文やシステマティックレビューに基づき機能性表示食品として届け出をしないように、Q&A等で事例を示し、事業者を指導してほしいと要請しました。

メディスキンについては、機能性評価が不十分であり、機能性表示食品としての届け出を撤回するか、追加の情報届け出が必要であると指摘しました。

その他、機能性表示食品に対するフーコムの指摘は多岐にわたるのですが、機能性の根拠に係る信頼性について、手厳しく批判しています。

臨床試験の対象者が摂食群、プラセボ群それぞれ10数人というような試験は、偶然に差がつくことも多く、信頼性が著しく低く、根拠とはなりえません。 

小規模の試験からはじめ、複数の試験結果で手応えあり、ということになれば、お金をかけて手間をかけて対象者を増やして、百人、数百人というような試験を実施する。利害関係のない別の科学者も試験をする。それでも一貫して効果を検出できる、となってはじめて、「機能性」のエビデンス確立、となるのが、科学です。小規模な論文1報では、話にもならない。しかし、現実には、機能性表示食品制度は、話にもならない1報で表示が可能です。

このように、セラミドのサプリメントについて、メーカーからは有効性が主張され、消費者団体からは疑義が呈されている現状があります。

 

経口摂取に意味はあるか

さて、セラミドが配合された化粧水の有効性に関しては、化粧水は皮膚に直接塗布するので、セラミドの種類と含有量、皮膚への透過性等を考慮することになると思われます。

一方、セラミドのサプリメントの場合は、口からカプセルを飲んで、皮膚の保湿効果につながるかどうかが問題となります。

つまり、セラミドが体内で再合成されて皮膚へ移行するかどうかが有効性を考えるうえでのポイントです。

この点をもう少し詳しくみていきます。

 

飲むコラーゲン、コラーゲン鍋など、美肌を求める女性に人気のコラーゲン。しかし、国立健康・栄養研究所が指摘しているように、コラーゲンを経口摂取しても、体内で消化・吸収されたあと、再びコラーゲンとして合成される保証はありません。また、再合成されたとしても、それが皮膚に移行するかどうかはわかりません。

では、セラミドについては、国立健康・栄養研究所はどのように指摘しているのでしょう。

現時点における同研究所のサイトによれば、セラミドについて、経口摂取によるヒトでの有効性・安全性については信頼できるデータは見当たらないとしています。

さらに、同研究所から発表された論文から引用します。 

The digestibility of maize cerebrosides appears similar to that of cerebrosides of mammalian origin, but the metabolic fate of sphingoid bases of plant origin within enterocytes differs from that of sphingosine. Isomers of 4,8-sphingadienine degraded from dietary plant cerebrosides appear to be poorly absorbed from the digestive tract.

トウモロコシセレブロシドの消化率は哺乳類由来のものと同様にみえるが、腸細胞内における植物由来スフィンゴイド塩基の代謝的運命はスフィンゴシンのそれとは異なる。食餌性植物セレブロシドより分解された4,8-スフィンガジエニン異性体は消化管からはほとんど吸収されないように思われる。*7

ラットの実験では、経口摂取しても腸など消化管からはほとんど吸収されないことが示唆されています。

しかし、メーカー側もあきらめてはいません。資生堂と日本薬科大学の共同研究では、セラミドを経口摂取させたラットで、胃腸から吸収されたセラミドが真皮から表皮へ供給されたとしています*8

ただし、ラットの皮膚に残っていたセラミドは、96時間後で投与量の1.67%でした。

 

上記の事実などから、セラミドが皮膚症状を改善するらしいことの理由として、経口摂取したグルコシルセラミドが、消化管から吸収されて直接皮膚で再利用されるのではなく、何らかの他の作用が働いているのではないか、という考え方が出てきました。

同志社大学、帝京大学、岩手医科大学の共同研究論文からの引用です。

一般的にヒトでは食事からのセラミド摂取量は約50~290mg/日とされる。植物由来のグルコシルセラミドを経口摂取した場合、グルコシド結合がとれてセラミドとなり、さらにスフィンゴイド塩基と脂肪酸に分解される。

今回の高用量投与群でもグルコシルセラミド量は1.8 mgであり、1日摂取量の4%程度である。体内に吸収されるのはごく一部で、さらにこのうち5%が皮膚に移行するとしても、その量は1μgに満たないと予想される。またヒト皮膚の重量は3~4kgであり、セラミド2mgは皮膚全体の0.0001%未満に過ぎない。このことから「経口摂取された2mg程度の植物由来グルコシルセラミドが腸管から吸収されて表皮中のセラミド含有量を増加させる」という仮説が非現実的であることがわかる。おそらく代謝の過程で生じるスフィンゴイド塩基が細胞内のセカンドメッセンジャーとして細胞内シグナルを制御することで生理活性を発揮するものと考えられる。*9

そして、試験結果として、グルコシルセラミド含有ビート抽出物の経口摂取が、皮膚線維芽細胞フィブロネクチン産生促進作用ならびにフィブロネクチンmRNA発現量増加作用などにより、細胞外マトリックスに好影響を及ぼす可能性が示唆されたとしています。

 

他の研究では、グルコシルセラミドから消化分解されたスフィンゴイド塩基が、マウスおよび培養細胞の表皮において、セラミド合成酵素の発現を促進したとの報告もあります。*10

いずれにしても、こうした観点からの研究は緒に就いたばかりといえるでしょう。

 

セラミド経口摂取とアトピー性皮膚炎

有効性について議論のあることが前提であるとしても、アトピー患者としては、セラミドのサプリメントがアトピー性皮膚炎に効果があるのかが気になるところです。そこで、セラミド関連の論文を素人なりにチェックしてみました。

すると、マウスやラットでの実験が多く、また、関連商品を販売するメーカーと大学との産学共同実験が多い印象を受けました。

ヒトのアトピー性皮膚炎患者での研究も、メーカーが関係しているもので見つかりました。

 

まず、岩手大、日本製粉、帯畜大、浜松医大の共同研究です。

軽症アトピー性皮膚炎患者36名に対し、13名に米由来グルコシルセラミド2.0mg、11名にトウモロコシ由来グルコシルセラミド2.0mg、12名にプラセボを、毎日4週間摂取させました。結果、米由来グルコシルセラミドでTEWLが有意に減少したとしています*11

次に、ユニチカによる研究です。

軽症から中等症アトピー性皮膚炎患者14名に対し、毎日8週間、こんにゃく由来グルコシルセラミド1.8mgを摂取させたところ有意にTEWLが減少したとしています*12

 

上記論文については、個人的に、次の点に留意する必要があると感じます。

  • メーカー研究者の関与によりバイアスが存在する可能性があること
  • 対象患者のサンプル数が10数人と少ないこと
  • 対象患者に重症患者が含まれていないこと

アトピー性皮膚炎と一口に言っても、症状は様々ですし、ステロイド外用薬など薬物治療との関係性も考慮しなければならないので、有効性を評価するのは大変に難しいことと思います。

さらに私見を述べれば、アトピー性皮膚炎患者で表皮セラミドが減少していた場合に、 セラミドを投与することもひとつの方法ですが、セラミドの減少を引き起こしている原因に対処することがより重要だと考えます。さもないと、原因がある限り投与し続けなければなりません。

例えば、セラミドが減少する理由のひとつとして、ステロイド外用薬の副作用である皮膚萎縮が挙げられます。

強力なステロイド外用薬を3-4週間使用して表皮の萎縮(菲薄化)が起きたケースでは、セラミド、コレステロールおよび遊離脂肪酸、すなわち角質細胞間脂質が減少していたことが報告されています*13

表皮だけでなく、ステロイドの長期使用は真皮も萎縮させます。繊維芽細胞が標的細胞となり、コラーゲンやヒアルロン酸など細胞外マトリックスの合成を妨げることが示唆されています*14

この場合は、簡単ではありませんが、萎縮して薄くなった表皮と真皮の回復にも目を向けるべきだと思います。セラミドサプリに仮に保湿機能があったとしても、ステロイド薬の強力な作用とは比べるべくもありません。

 

個人的な見解

以上を勘案すると、セラミドのサプリメントの効果に関しては、まだまだ研究の余地があり、確定的に効果を謳うことは早計のように感じます。

そうであれば、一般的な食事から十分な量のセラミドを摂取できているわけですから、普段からバランスの良い食事を摂ることを心掛けた方が合理的のように思います。

TEWLが改善したとする研究が多いのですが、先に引用したHoriらの研究では、ビート由来グルコシルセラミドではTEWLの有意な改善効果を示さなかったとしています。

米、小麦、トウモロコシ、ビート、こんにゃくなど、由来する植物によっても結果が異なることが考えられます。

最後に、私の腑に落ちた意見を引用したいと思います。いわく、科学的なコンセンサスは得られていないという指摘です。 

食事や経口サプリメントとしてのセラミドの投与の効果については、各セラミド販売メーカー等が社内モニター試験等によって、皮膚への効果を謳っているが、試験に用いたセラミドの純度の問題や、食餌性スフィンゴ脂質はほとんど消化管から吸収されないこと、また、マウスやニワトリにおいて皮膚や臓器のスフィンゴ脂質を分析しても、食餌由来のセラミドの構成分は検出されない等から、未だ科学的なコンセンサスは得られていない状況である。*15

だからこそ、さらなる研究がまたれているともいえます。

ことにアトピー性皮膚炎に対しては、有効性の報告は不十分と言わざるを得ません。現時点では、軽々にアトピーに効くとは言えないはずです。より大規模な臨床試験が必要でしょう。

または、植物由来グルコシルセラミドが胃腸から吸収されて再合成され、有効量がヒトのアトピー性皮膚炎の表皮で再利用される一連の流れを立証する。あるいは、新たな仮説を立証することが求められています。

 

(当サイトはいかなる治療法をも推奨するものではありません。また、当サイトに掲載されている情報を利用することにより発生したいかなる損害についても責任を負うものではありません。)

(引用部分の翻訳および赤字による強調表示は当サイトによります。正確な翻訳を期していますが、正確性を保証するものではありません。)

*1:セラミド|化粧品用語集:SCCJ 日本化粧品技術者会

*2:北谷ら, セラミドを中心としたスフィンゴ脂質代謝. 生化学第83巻第6号,pp.495-505, 2011.

*3:Y.Masukawa et al. Characterization of overall ceramide species in human stratum corneum. J Lipid Res. 2008 Jul;49(7):1466-76. doi: 10.1194/jlr.M800014-JLR200. Epub 2008 Mar 23.

*4:Hannun YA, Obeid LM. Many ceramides. J Biol Chem. 2011 Aug 12;286(32):27855-62. doi: 10.1074/jbc.R111.254359. Epub 2011 Jun 21. 

*5:Genji Imokawa, A possible mechanism underlying the ceramide deficiency in atopic dermatitis: Expression of a deacylase enzyme that cleaves the N-acyl linkage of sphingomyelin and glucosylceramide. Journal of Dermatological Science, July 2009 Volume 55, Issue 1, Pages 1–9.

*6:経表皮水分蒸散量|化粧品用語集:SCCJ 日本化粧品技術者会

*7:Sugawara T. et al. Digestion of Maize Sphingolipids in Rats and Uptake of Sphingadienine by Caco-2 Cells. J. Nutr. September 1, 2003 vol. 133 no. 9 2777-2782.

*8:UEDA O, HASEGAWA M, KITAMURA S, Distribution in Skin of Ceramide after Oral Administration to Rats. Drug Metab. Pharmacokinet. 24 (2): 180–184 (2009).

*9:Hori M et al. Double-Blind Study on Effects of Glucosyl Ceramide in Beet Extract on Skin Elasticity and Fibronectin Production in Human Dermal Fibroblasts. Anti-Aging Medicine 7 (11) : 129-142, 2010.

*10:J. Duan et al. 食餌性スフィンゴ脂質の皮膚バリア向上作用の機構解明. 日本農芸化学会2012.3(口頭発表)2J12a08.

*11:宮下留美子, 間和彦, 木下幹朗, 清水弘和, 大西正男, 瀧川雅浩, 植物由来グルコシルセラミドの経口摂取による軽度アトピー性皮膚炎に及ぼす影響. 日本農芸化学会2010年度大会講演要旨集,p.32. 2010.

*12:K. Miyanishi, N. Shiono, H. Shirai, M. Dombo andH. Kimata. Reduction of transepidermal water loss by oral intake of glucosylceramides in patients with atopic eczema. Allergy, Volume 60, Issue 11, pages 1454–1455, November 2005.

*13:Kolbe L, Kligman A M, Schreiner V, Stoudemayer T. Corticosteroid-induced atrophy and barrier impairment measured by non-invasive methods in human skin. Skin Res Technol 2001: 7: 73-77.

*14:Schoepe et al. Glucocorticoid therapy-induced skin atrophy. Experimental Dermatology 2006: 15: 406–420.

*15:食品機能性の科学編集委員会編(2008)『食品機能性の科学』産業技術サービスセンター.